MUSC Hollings癌症中心的一组研究人员发现了三阴性乳腺癌(TNBC)细胞对免疫治疗产生耐药性的一种方式，并在临床前模型中测试了一种双管齐下的治疗策略，该策略能够恢复对免疫治疗的敏感性。由MUSC脂质组学和药物发现SmartState主席Besim ogetmen博士领导的研究小组在《细胞报告》中报告了他们的发现。
TNBC占所有乳腺癌病例的10%至20%，具有高度侵袭性，其5年生存率明显低于其他乳腺癌。40岁以下女性患此病的几率是50岁以上女性的两倍，在黑人女性中更为常见。三阴癌通常很晚才被诊断出来，甚至在它已经转移之后才被诊断出来，这使得它很难治疗。
TNBC之所以被称为“三阴性”，是因为患有这种疾病的患者已经有三次攻击了。由于TNBC细胞缺乏两种必要的受体，以激素为基础的治疗方法——乳腺癌治疗的主要方法——将不起作用。特异性靶向HER2蛋白的疗法也没有效果，因为TNBC患者缺乏HER2蛋白或HER2蛋白水平非常低。这三种打击使得TNBC患者，特别是转移性TNBC患者，几乎没有治疗选择。
“没有治疗三阴性乳腺癌的灵丹妙药，”MUSC奥格雷门实验室的医学博士候选人、《细胞报告》这篇文章的主要作者怀亚特·沃福德(Wyatt Wofford)说。“通常情况下，TNBC的反应率约为15%至20%，因此大约80%的转移性TNBC患者没有好的治疗选择。”
近年来，免疫疗法已被证明是许多血癌的突破性治疗方法，但在TNBC等实体瘤中取得的成功有限。检查点抑制剂pembrolizumab已被批准用于至少10%的肿瘤细胞表达免疫抑制蛋白PD-L1的复发性TNBC患者。癌细胞表面的PD-L1与免疫细胞(称为t细胞)表面的PD-1结合，阻止它们死亡
奥格雷门实验室研究鞘脂，这是一种脂肪分子，为细胞膜提供刚性和稳定性。神经酰胺是神经鞘脂的一种。酶合成多种神经酰胺，每种神经酰胺具有不同的脂肪酸链长度，在癌症的发生和发展中起着不同的作用。
其中一种酶是神经酰胺合成酶4 (CERS4)，它产生的神经酰胺对维持膜的稳定性很重要。
“这种酶产生的神经酰胺似乎对保持肿瘤细胞膜的完整很重要，这样所有东西都停留在需要的地方，”Ogretmen说。“当你失去这种神经酰胺时，PD-L1蛋白就不会停留在细胞表面。”
在他们的研究中，Ogretmen和Wofford发现，当这种酶的水平下降，并且它产生的神经酰胺不够时，膜就会变得不稳定，从而使PD-LI下降到肿瘤细胞内。
在那里，隐藏在细胞内的PD-L1不像在表面上那样暴露于免疫治疗剂。根据这一发现，Ogretmen和Wofford确定了TNBC对免疫治疗产生耐药性的机制。他们还表明，内化的PD-L1可以促进与转移相关的细胞途径。
MUSC团队接下来想知道他们是否能使肿瘤细胞再次对免疫疗法脆弱。研究人员用一种PD-L1抑制剂和一种现有的抗癌药物治疗缺乏CERS4酶的TNBC小鼠模型，这种药物阻断了内化PD-L1促进的转移细胞途径之一。
治疗前，小鼠均出现肺转移。然而，经过治疗后，肿瘤细胞膜恢复了稳定性，PD-L1停留在细胞表面，暴露于免疫治疗下，无法促进肿瘤生长和转移。
Ogretmen和Wofford请来了Ozgur Sahin博士，他是SmartState生物化学和分子生物学系主任，来进行药物研究。沃福德仍然记得，当他第一次看到这些研究结果时，他是多么兴奋。
“当我们观察肿瘤如何随着时间的推移而生长时，单独使用免疫疗法或转移途径抑制剂几乎没有任何作用。这几乎就像你给癌细胞浇水——它们根本不听，”他说。“然后，当你把这两者结合在一起时，会有一个非常明显的反应。肿瘤停止生长，甚至开始退化。”
对于oggretmen来说，发现TNBC耐药的生物学机制虽然本身很有趣，但令人兴奋的主要原因是它将使研究人员能够操纵这种机制来恢复对治疗的敏感性。
他说:“在这项研究中，我们不仅要研究TNBC如何对免疫治疗产生更强的抵抗力，还要利用我们所学到的知识使这些癌细胞对免疫治疗更有反应。”
目前，研究中测试的途径抑制剂尚不可行，无法进入临床。该团队的下一步工作是确定其他化合物，理想情况下，现有的，经批准的药物，作用于相同的转移途径，并可用于与PD-L1抑制剂联合治疗TNBC患者。
“我们有了一些新的线索和令人兴奋的结果，”奥格雷特曼说。“我们在寻找更可行的组合方面正在取得进展，我们可以将其实际应用于临床。”
参考
Wofford W, Kim J, Kim D, Janneh AH, Lee HG, Atilgan FC, Oleinik N, Kassir MF, Saatci O, Chakraborty P, Tokat UM, Gencer S, Howley B, hop, Mehrotra S, Sahin O, Ogretmen B.神经酰胺合成诱导PD-L1内化和信号传导调节肿瘤转移和免疫治疗反应。Cell rep 2024 Aug 27;43(8):114532。doi: 10.1016 / j.celrep.2024.114532。
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